氣相色譜儀GC測(cè)定藥物中的殘留溶劑
藥物中的殘留溶劑（ Residual Solvent ）系指在原料藥或輔料的生產(chǎn)中，以及在制劑制備過(guò)程中使用的，但在工藝過(guò)程中未能*去除的有機(jī)溶劑。由于溶劑沒(méi)有療效，故所有殘留溶劑均應(yīng)盡可能除去，以使產(chǎn)品符合其規(guī)范、GMP或其他基本的質(zhì)量要求。
本文的研究目的:控制藥物質(zhì)量，保障病人用藥安全。
一、研究方法的建立
氣相色譜法（GC法）：為殘留溶劑檢測(cè)的方法，2005版中國(guó)藥典推薦采用頂空毛細(xì)管
二、進(jìn)樣方法
a.直接進(jìn)樣：沸點(diǎn)高的溶劑或受熱不易分解的樣品
優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)便、無(wú)需設(shè)備，進(jìn)樣量大
缺點(diǎn)：污染進(jìn)樣口及柱子，溶劑峰響應(yīng)大，樣品分解產(chǎn)物或溶劑雜質(zhì)峰可能影響測(cè)定，對(duì)溶劑的純度要求高
b．頂空進(jìn)樣：沸點(diǎn)低的溶劑或樣品本身對(duì)測(cè)定有影響
優(yōu)點(diǎn)：在較低溫度下進(jìn)行，避免組分分解；減少溶解樣品的溶劑量和樣品本身對(duì)色譜系統(tǒng)的干擾和污染，縮短分析時(shí)間，增加色譜柱的壽命。
缺點(diǎn)：需要特定的頂空進(jìn)樣裝置，成本較高，對(duì)沸點(diǎn)較高的溶劑檢測(cè)靈敏度不夠，一般多應(yīng)用于沸點(diǎn)100℃以下的溶劑
三、供試品溶液和對(duì)照品溶液的配制
1.溶劑的要求：能同時(shí)溶解樣品和待檢殘留溶劑，不干擾待檢殘留溶劑的測(cè)定，能使樣品和待檢殘留溶劑保持相對(duì)穩(wěn)定。
一般認(rèn)為水是溶劑，特別是頂空進(jìn)樣系統(tǒng)。因?yàn)樗胁缓袡C(jī)溶劑，故干擾較少，且在FID檢測(cè)器上，以水為溶劑時(shí)，各殘留溶劑的靈敏度較高
2.供試品溶液：樣品*溶解，以使其中的殘留溶劑釋放,否則當(dāng)殘留溶劑被包裹在樣品晶格中時(shí)就不能被檢測(cè)出來(lái)，可能造成結(jié)果與實(shí)際情況*不符
水溶**物：水
非水溶**物：不揮發(fā)的酸、堿液；DMF或DMSO可以單使用，也可以混合使用
注意：測(cè)定含氮的堿性溶劑時(shí)，供試品溶液應(yīng)不呈酸性，以免被測(cè)物與酸反應(yīng)后不易汽化。
測(cè)定酯類溶劑時(shí)不能采用酸或堿溶液，以免發(fā)生水解
對(duì)照品溶液：與供試品溶液相同
3.供試品溶液和對(duì)照品溶液濃度的確定
根據(jù)殘留溶劑的限度規(guī)定配制供試品溶液和對(duì)照品溶液，濃度應(yīng)能滿足系統(tǒng)定量測(cè)定的需要。
一般供試品取樣量為0.1～1g ，若為限度試驗(yàn)，對(duì)照品溶液的濃度可按殘留溶劑規(guī)定的限度配置；若為定量測(cè)定，則按實(shí)際殘留量配置，濃度相差不超過(guò)兩倍為宜。必要時(shí)，應(yīng)重新調(diào)整 。
四、色譜柱
填充柱:價(jià)格便宜，但柱效低，分離復(fù)雜樣品的能力差
毛細(xì)管柱：柱效高，靈敏度高，分離好
i. 分離非極性物質(zhì)：一般選用非極性柱，各組分按沸點(diǎn)順序流出色譜柱，沸點(diǎn)低者先出。若試樣中有極性組分，相同沸點(diǎn)的極性組分先出峰。
ii. 分離中等極性物質(zhì)：一般選用中等極性柱，各組分基本仍按沸點(diǎn)順序流出色譜柱，沸點(diǎn)低者先出。但沸點(diǎn)相同極性與非極性組分，極性組分后出峰。
iii.分離極性物質(zhì)：一般選用極性柱，各組分按極性順序流出色譜柱，極性低者先出。
iv. 但按照相似相溶的原理選擇色譜柱時(shí)，還要注意混合物中組分性質(zhì)的差別情況，如分離極性與非極性混合物，一般選用極性柱。分離沸點(diǎn)差異較大的混合物，一般選用非極性柱。
v.測(cè)定含氮的堿性有機(jī)溶劑時(shí)，由于普通氣相色譜儀的不銹鋼管路、進(jìn)樣器襯管等對(duì)有機(jī)胺等含氮的堿性化合物具有較強(qiáng)的吸附作用，致使其檢出的靈敏度降低。通常采用弱極性色譜柱或經(jīng)堿處理過(guò)的色譜柱分析含氮的堿性有機(jī)溶劑，如果采用胺分析柱進(jìn)行分析，則效果更好。
五、檢測(cè)器
FID ：靈敏度高，通用，線性范圍寬，但檢測(cè)時(shí)樣品被破壞，一般只能測(cè)定含碳化合物.
N2：H2：Air=1：1~1.5：10
ECD ：是一種高靈敏度、高選擇性的檢測(cè)器。只對(duì)含電負(fù)性強(qiáng)的元素的化合物如含鹵素、硫、氮、羰基、氰基等的化合物有響應(yīng)。
特別適合含鹵素元素的化合物的測(cè)定.
六、定量方法
a) 外標(biāo)法
b) 內(nèi)標(biāo)法
c) 標(biāo)準(zhǔn)加入法:利用加入該組分前后色譜峰響應(yīng)信號(hào)的變化而計(jì)算被測(cè)組分含量的方法
測(cè)定供試品
測(cè)定供試品＋對(duì)照品
七、其他檢測(cè)方法
液相色譜法（如測(cè)定吡啶）、離子色譜法（如測(cè)定N-甲基吡咯烷酮）、氣質(zhì)聯(lián)用、液質(zhì)聯(lián)用、干燥失重法等可作為氣相色譜法的重要補(bǔ)充。
八、氣相色譜儀GC測(cè)定藥物中的殘留溶劑測(cè)定結(jié)果判斷
確定藥物中未知?dú)埩羧軇┑姆椒?/span>
1、 初選
a) 將供試品配成0.1g/ml的溶液，分別使用非極性的SPB-1和HP-FFAP毛細(xì)管柱，按照中國(guó)藥典2005年版二部附錄殘留溶劑測(cè)定法第二法中各自的程序升溫條件，以丁酮為參比溶劑，用頂空氣相譜法分別測(cè)定藥品中各揮發(fā)性組分的保留時(shí)間，并計(jì)算相對(duì)于丁酮的相對(duì)保留時(shí)間（RRT）
b) 將兩個(gè)色譜系統(tǒng)下得到的RRT與中國(guó)藥典2005年版二部附錄表3中各有機(jī)溶劑的RRT參考值進(jìn)行比較，選擇出數(shù)據(jù)相近（相對(duì)誤差小于5%）者；而在兩個(gè)系統(tǒng)中均出現(xiàn)的有機(jī)溶劑即可初步判定為藥品中可能存在的殘留溶劑。
2、 判斷
a) 以初選結(jié)果為檢測(cè)對(duì)象，參考中國(guó)藥典2005年版二部附錄殘留溶劑測(cè)定法*法，選擇適當(dāng)?shù)牡葴厣V系統(tǒng)和色譜條件，將供試品中測(cè)得的色譜峰的保留時(shí)間與相應(yīng)的對(duì)照品的保留時(shí)間比較，并用標(biāo)準(zhǔn)加入法進(jìn)一步證明初選結(jié)果的正確性
b) 對(duì)一些微量殘留的一類溶劑或工藝中未提及的溶劑，為慎重，可采用GC-MS或GC-IR技術(shù)，對(duì)所檢測(cè)到的殘留溶劑作進(jìn)一步的確認(rèn)。
c) 若必要，可在等溫條件下，將樣品濃度提高到0.5g/ml，進(jìn)一步考察樣品中可能存在的其他微量元素。
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